Иммунология - это наука о защитных реакциях организма, направленных на сохранение его структурной и функциональной целостности и биологической индивидуальности. Она самым тесным образом связана с микробиологией.
Во все времена находились люди, которых не поражали самые страшные болезни, уносившие сотни и тысячи жизней. Кроме того, еще в Средние века было замечено, что человек, который перенес инфекционное заболевание, становится к нему невосприимчивым: именно поэтому людей, выздоровевших от чумы и холеры, привлекали к уходу за больными и к захоронению умерших. Механизмом устойчивости человеческого организма к различным инфекциям медики заинтересовались очень давно, однако иммунология как наука возникла лишь в XIX веке.
Создание вакцин
Первопроходцем в данной области можно считать англичанина Эдварда Дженнера (1749-1823), сумевшего избавить человечество от оспы. Наблюдая за коровами, он обратил внимание на то, что животные подвержены инфекции, симптомы которой схожи с оспой (в дальнейшем это заболевание крупного рогатого скота получило название «коровья оспа»), а на их вымени образуются пузырьки, сильно напоминающие оспенные. Во время дойки жидкость, содержащаяся в этих пузырьках, часто втиралась в кожу людей, но доярки редко болели оспой. Дженнер не смог дать научное объяснение этому факту, поскольку тогда еще не было известно о существовании патогенных микробов. Как выяснилось впоследствии, мельчайшие микроскопические существа - вирусы, вызывающие оспу коров, несколько отличаются от тех вирусов, которые поражают человека. Однако иммунная система человека реагирует и на них.
В 1796 году Дженнер привил жидкость, взятую из оспинок коров, здоровому восьмилетнему мальчику. У того возникло легкое недомогание, которое вскоре прошло. Полтора месяца спустя врач привил ему человеческую оспу. Но мальчик не заболел, поскольку в организме его после прививки выработались антитела, которые и защитили его от болезни.
Следующий шаг в развитии иммунологии сделал знаменитый французский врач Луи Пастер (1822-1895). Основываясь на работах Дженнера, он высказал идею, что если заразить человек ослабленными микробами, которые вызовут легкое заболевание, то в дальнейшем этим недугом человек уже не заболеет. У него вы работается иммунитет, и его лейкоциты и антитела легко справятся с возбудителями. Таким образом, роль микроорганизмов в инфекционных заболеваниях была доказана.
Пастер разработал научную теорию, которая позволила применять вакцинацию против многих болезней, и, в частности, создал вакцину против бешенства. Это чрезвычайно опасное для человека заболевание вызывается вирусом, поражающим собак, волков, лисиц и многих других животных. При этом страдают клетки нервной системы. У заболевшего развивается водобоязнь - невозможно пить, поскольку от воды возникают судороги глотки и гортани. Вследствие паралича дыхательных мышц или прекращения сердечной деятельности может наступить смерть. Поэтому при укусе собаки или другого животного необходимо срочно провести курс прививок против бешенства. Сыворотка, созданная французским ученым в 1885 году, успешно применяется и по сей день.
Иммунитет против бешенства возникает всего лишь на 1 год, так что при повторных укусах по истечении этого срока следует делать прививки снова.
Клеточный и гуморальный иммунитет
В 1887 году русский ученый Илья Ильич Мечников (1845-1916), долгое время работавший в лаборатории Пастера, открыл феномен фагоцитоза и разработал клеточную теорию иммунитета. Она заключается в том, что чужеродные тела уничтожаются особыми клетками - фагоцитами.
В 1890 году немецкий бактериолог Эмиль фон Беринг (1854-1917) установил, что в ответ на введение микробов и их ядов в организме вырабатываются защитные вещества - антитела. На основе этого открытия немецкий ученый Пауль Эрлих (1854-1915) создал гуморальную теорию иммунитета: чужеродные тела ликвидируются антителами - химическими веществами, доставляемыми кровью. Если фагоциты могут уничтожать любые антигены, то антитела - только те, против которых они были выработаны. В настоящее время реакции антител с антигенами применяют при диагностике различных заболеваний, в том числе аллергических. В 1908 году Эрлиху совместно с Мечниковым была присуждена Нобелевская премия по физиологии и медицине «за работу по теории иммунитета».
Дальнейшее развитие иммунологии
В конце XIX века было установлено, что при переливании крови важно учитывать ее группу, поскольку антигенами для организма являются также нормальные чужие клетки (эритроциты). Особенно остро проблема индивидуальности антигенов встала с появлением и развитием трансплантологии. В 1945 году английский ученый Питер Медавар (1915-1987) доказал, что основной механизм отторжения пересаженных органов - иммунный: иммунная система воспринимает их как чужеродные и бросает на борьбу с ними антитела и лимфоциты. И только в 1953 году, когда было открыто явление, обратное иммунитету, - иммунологическая толерантность (утрата или ослабление способности организма к иммунному ответу на данный антиген), операции по трансплантации стали значительно более успешными.
Термин "иммунитет" возник от латинского слова "immunitas" - освобождение, избавление от чего-либо. В медицинскую практику он вошел в XIX веке, когда им стали обозначать "освобождение от болезни" (французский словарь Литте, 1869). Но еще задолго до появления термина у медиков существовало понятие об иммунитете в значении невосприимчивости человека к болезни, которое обозначалось как "самоисцеляющая сила организма" (Гиппократ), "жизненная сила" (Гален) или "залечивающая сила" (Парацельс). Врачам давно была известна присущая людям от рождения невосприимчивость (резистентность) к болезням животных (например, куриной холере, чуме собак). Сейчас это называют врожденным (естественным) иммунитетом. С древних времен медики знали, что человек не болеет некоторыми болезнями дважды. Так, еще в IV веке до н.э. Фукидид, описывая чуму в Афинах, отмечал факты, когда люди, которые чудом выживали, могли ухаживать за больными без риска заболеть вновь. Жизненный опыт показывал, что у людей может возникать стойкая невосприимчивость к повторному заражению после перенесённых тяжёлых инфекций, таких, например, как тиф, оспа, скарлатина. Такое явление называют приобретенным иммунитетом.
Имеются свидетельства тому, что первые прививки оспы проводили в Китае за тысячу лет до Рождества Христова. Болячками переболевшего оспой человека расцарапывали кожу здорового человека, который обычно после этого переносил инфекцию в слабой форме, после чего выздоравливал и оставался устойчивым к последующим заражениям оспой. Инокуляция содержимого оспенных пустул здоровым людям с целью их защиты от острой формы заболевания распространилась затем в Индию, Малую Азию, Европу, на Кавказ. Однако прием искусственного заражения натуральной (человеческой) оспой не во всех случаях давал положительные результаты. Иногда после инокуляции отмечалась острая форма заболевания, и даже смерть.
На смену инокуляции пришел метод вакцинации (от лат. vacca – корова), разработанный в конце XVIII в. английским врачом Э.Дженнером (E.Jenner). Он обратил внимание на тот факт, что молочницы, ухаживавшие за больными животными, иногда заболевали в крайне слабой форме оспой коров, но при этом никогда не болели натуральной оспой. Подобное наблюдение давало в руки исследователя реальную возможность борьбы с болезнью людей. В 1796 г., через 30 лет после начала своих изысканий, Э.Дженнер решился апробировать метод вакцинации на мальчике, которого привил коровьей оспой, а затем заразил его натуральной оспой. Эксперимент прошел успешно, и с тех пор способ вакцинации по Э.Дженнеру нашел широкое применение во всем мире.
Необходимо отметить, что задолго до Э. Дженнера выдающийся ученый-врач Средневекового Востока Рази, путем прививки детям коровьей оспы, предохранял их от заболевания оспой человека. Э. Дженнер не знал о методе Рази.
Спустя 100 лет открытый Э. Дженнером факт лег в основу экспериментов Л. Пастера на куриной холере, завершившихся формулировкой принципа профилактики инфекционных заболеваний – принцип иммунизации ослабленными или убитыми возбудителями (1881 г.).
Рождение инфекционной иммунологии связывают с именем выдающегося французского ученого Луи Пастера (Louis Paster). Первый шаг к целенаправленному поиску вакцинных препаратов, создающих устойчивый иммунитет к инфекции, был сделан после хорошо известного наблюдения Пастера над патогенностью возбудителя куриной холеры. Было показано, что заражение кур ослабленной (аттенуированной) культурой возбудителя создает невосприимчивость к патогенному микробу (1880г). В 1881г. Пастер продемонстрировал эффективный подход к иммунизации коров против сибирской язвы, а в 1885г. ему удалось показать возможность защиты людей от бешенства.
К 40-50-м годам нашего столетия принципы вакцинации, заложенные Пастером, нашли свое проявление в создании целого арсенала вакцин против самого широкого набора инфекционных заболеваний.
Хотя Пастер считается основателем инфекционной иммунологии, он ничего не знал о факторах, включенных в процесс защиты от инфекции. Первыми, кто пролил свет на один из механизмов невосприимчивости к инфекции, были Беринг (Behring) и Китазато (Kitasato). В 1890 году Эмиль фон Беринг сообщил, что после введения в организм животного не целых дифтерийных бактерий, а всего лишь некого токсина, выделенного из них, в крови появляется нечто, способное нейтрализовать или разрушать токсин и предотвращать заболевание, вызываемое целой бактерией. Более того, оказалось, что приготовленные из крови таких животных препараты (сыворотки) исцеляли детей, уже больных дифтерией. Вещество, которое нейтрализовало токсин и появлялось в крови только в его присутствии, получило название антитоксина. В дальнейшем подобные ему вещества стали называть общим термином - антитела. А тот агент, который вызывает образование этих антител, стали называть антигеном. За эти работы Эмиль фон Беринг был удостоен в 1901 году Нобелевской премии по физиологии и медицине.
В дальнейшем П. Эрлих разработал на этой базе теорию гуморального иммунитета, т.е. иммунитета, обеспечиваемого антителами, которые, продвигаясь по жидким внутренним средам организма, таким, как кровь и лимфа (от лат. humor - жидкость), поражают чужеродные тела на любом расстоянии от лимфоцита, который их производит.
Арне Тизелиус (Нобелевская премия по химии за 1948 год) показал, что антитела - это всего лишь обычные белки, но с очень большим молекулярным весом. Химическую структуру антител расшифровали Джералд Морис Эдельман (США) и Родни Роберт Портер (Великобритания), за что получили Нобелевскую премию в 1972 году. Было установлено, что каждое антитело состоит из четырех белков - 2-х легких и 2-х тяжелых цепей. Такая структура в электронном микроскопе по своему виду напоминает "рогатку". Часть молекулы антитела, которая связывается с антигеном, очень изменчива, поэтому ее называют вариабельной. Эта область содержится на самом кончике антитела, поэтому защитную молекулу иногда сравнивают с пинцетом, ухватывающим с помощью острых концов мельчайшие детали самого замысловатого часового механизма. Активный центр распознает в молекуле антигена небольшие участки, состоящие обычно из 4-8 аминокислот. Эти участки антигена подходят к структуре антитела "как ключ к замку". Если антитела не могут справиться с антигеном (микробом) самостоятельно, на помощь им придут другие компоненты и, в первую очередь, специальные "клетки-пожиратели".
Позднее японец Сусумо Тонегава, основываясь на достижении Эдельмана и Портера, показал то, что никто в принципе не мог даже ожидать: те гены в геноме, которые отвечают за синтез антител, в отличие от всех других генов человека, обладают потрясающей способностью - многократно изменять свою структуру в отдельных клетках человека в течение его жизни. При этом они, варьируя в своей структуре, перераспределяются так, что потенциально готовы обеспечить производство нескольких сотен миллионов различных белков-антител, т.е. намного больше теоретического количества, потенциально действующих на человеческий организм извне чужеродных веществ - антигенов. В 1987 году С. Тонегава была присуждена Нобелевская премия по физиологии и медицине "за открытие генетических принципов генерации антител".
Наш соотечественник И.И. Мечников разработал теорию фагоцитоза и обосновал фагоцитарную теорию иммунитета. Он доказал, что у животных и человека существуют специальные клетки – фагоциты – способные поглощать и разрушать патогенные микроорганизмы и другой генетически чужеродный материал, оказавшийся в нашем организме. Фагоцитоз был известен ученым c 1862 г. по работам Э. Геккеля, но только Мечников первым связал фагоцитоз с защитной функцией иммунной системы. В последующей многолетней дискуссии между сторонниками фагоцитарной и гуморальной теорий были раскрыты многие механизмы иммунитета.
Параллельно с Мечниковым разрабатывал свою теорию иммунной защиты от инфекции немецкий фармаколог Пауль Эрлих. Он знал о том факте, что в сыворотке крови животных, зараженных бактериями, появляются белковые вещества, способные убивать патогенные микроорганизмы. Эти вещества впоследствии были названы им " антителами ". Самое характерное свойство антител - это их ярко выраженная специфичность. Образовавшись как защитное средство против одного микроорганизма, они нейтрализуют и разрушают только его, оставаясь безразличными к другим. Пытаясь понять это явление специфичности, Эрлих выдвинул теорию "боковых цепей", по которой антитела в виде рецепторов предсуществуют на поверхности клеток. При этом антиген микроорганизмов выступает в качестве селективного фактора. Вступив в контакт со специфическим рецептором, он обеспечивает усиленную продукцию и выход в циркуляцию только этого конкретного рецептора (антитела).
Прозорливость Эрлиха поражает, поскольку с некоторыми изменениями эта в целом умозрительная теория подтвердилась в настоящее время.
Фагоцитоз, открытый Мечниковым, получил в дальнейшем название клеточного иммунитета, а антителообразование, обнаруженное Эрлихом, – гуморального иммунитета. Две теории – клеточная (фагоцитарная) и гуморальная – в период своего возникновения стояли на антагонистических позициях. Школы Мечникова и Эрлиха боролись за научную истину, не подозревая, что каждый удар и каждое его парирование сближало противников. В 1908г. обоим ученым одновременно была присуждена Нобелевская премия.
Новый этап развития иммунологии связан в первую очередь с именем выдающегося австралийского ученого М.Бернета (Macfarlane Burnet; 1899- 1985). Именно он в значительной степени определил лицо современной иммунологии. Рассматривая иммунитет как реакцию, направленную на дифференциацию всего "своего" от всего "чужого", он поднял вопрос о значении иммунных механизмов в поддержании генетической целостности организма в период индивидуального (онтогенетического) развития. Именно Бернет обратил внимание на лимфоцит, как на основного участника специфического иммунного реагирования, дав ему название " иммуноцит ". Именно Бернет предсказал, а англичанин Питер Медавар и чех Милан Гашек экспериментально подтвердили состояние, противоположное иммунной реактивности – толерантности. Именно Бернет указал на особую роль тимуса в формировании иммунного ответа. И наконец, Бернет остался в истории иммунологии как создатель клонально-селекционной теории иммунитета. Формула такой теории проста: один клон лимфоцитов способен реагировать только на одну конкретную антигенную специфическую детерминанту.
Особого внимания заслуживают взгляды Бернета на иммунитет как на такую реакцию организма, которая отличает все "свое" от всего "чужого". После доказательств Питером Медаваром иммунной природы отторжения чужеродного трансплантата и накопления фактов по иммунологии злокачественных новообразований стало очевидным, что иммунная реакция развивается не только на микробные антигены, но и тогда, когда имеются любые, пусть незначительные антигенные различия между организмом и тем биологическим материалом (трансплантатом, злокачественной опухолью), с которым встречается организм.
Строго говоря, ученые прошлого, включая Мечникова, понимали, что предназначение иммунитета – не только борьба с инфекционными агентами. Однако интересы иммунологов первой половины нашего столетия концентрировались в основном на разработке проблем инфекционной патологии. Необходимо было время, чтобы естественный ход научного познания позволил выдвинуть концепцию роли иммунитета в индивидуальном развитии. И автором нового обобщения был Бернет.
Большой вклад в становление современной иммунологии внесли также Роберт Кох (Robert Koch; 1843-1910), открывший возбудитель туберкулеза и описавший кожную туберкулиновую реакцию; Жюль Борде (Jules Bordet; 1870-1961), сделавший важный вклад в понимание комплемент -зависимого лизиса бактерий; Карл Ландштейнер (Karl Landsteiner; 1868-1943), получивший Нобелевскую премию за открытие групп крови и разработавший подходы к изучению тонкой специфичности антител с помощью гаптенов; Родни Портер (Rodney Porter; 1917-1985) и Джеральд Эдельман (Gerald Edelman; 1929), изучившие структуру антител; Джордж Снелл (George Snell), Барух Венацерраф (Baruj Benacerraf) и Жан Доссе (Jean Dausset), описавшие главный комплекс гистосовместимости у животных и человека и открывшие гены иммунного ответа. Среди отечественных иммунологов особенно значительны исследования Н.Ф.Гамалея, Г.Н.Габричевского, Л.А.Тарасевича, Л.А.Зильбера, Г.И.Абелева.
Фундамент иммунологии был заложен изобретением микроскопа, благодаря чему удалось обнаружить первую группу микроорганизмов - болезнетворные бактерии.
В конце XVIII века английский сельский врач Эдвард Дженнер сообщил о первой удачной попытке предотвратить заболевание посредством иммунизации. Его подход вырос из наблюдений за одним интересным явлением: доярки часто заражались коровьей оспой и впоследствии не болели натуральной оспой. Дженнер ввел маленькому мальчику гной, взятый из пустулы (нарыва) коровьей оспы и убедился в том, что мальчик оказался иммунным к натуральной оспе.
Работа Дженнера дала начало изучению теории микробного происхождения заболеваний в XIX веке Пастером во Франции и Кохом в Германии. Они отыскали антибактериальные факторы в крови животных, иммунизированных микробными клетками.
Луи Пастер успешно выращивал различные микробы в лабораторных условиях. Как часто бывает в науке, открытие было сделано случайно при культивировании возбудителей холеры кур. Во время работы одна из чашек с микробами была забыта на лабораторном столе. Было лето. Микробы в чашке несколько раз нагревались под солнечными лучами, высохли и потеряли способность вызывать заболевание. Однако куры, получившие эти неполноценные клетки, оказались защищенными против свежей культуры холерных бактерий. Ослабленные бактерии не только не вызывали заболевание, а, напротив, давали иммунитет.
В 1881 году Луи Пастер разработал принципы создания вакцин из ослабленных микроорганизмов с целью предупреждения развития инфекционных заболеваний.
В 1908 г. Илья Ильич Мечников и Пауль Эрлих были удостоены Нобелевской премии за работы по теории иммунитета.
И. Мечников создал клеточную (фагоцитарную) теорию иммунитета, согласно которой решающая роль в антибактериальном иммунитете принадлежит фагоцитозу.
Сначала И. И. Мечников как зоолог экспериментально изучал морских беспозвоночных фауны Черного моря в Одессе и обратил внимание на то, что определенные клетки (целомоциты) этих животных поглощают все инородные частицы (в т. ч. бактерии), проникающие во внутреннюю среду. Затем он увидел аналогию между этим явлением и поглощением белыми клетками крови позвоночных животных микробных телец. И. И. Мечников осознал, что это явление не питание данной единичной клетки, а защитный процесс в интересах целого организма. Ученый назвал действующие таким образом защитные клетки фагоцитами - "пожирающими клетками". И. И. Мечников первым рассматривал воспаление как защитное, а не разрушительное явление.
Против теории И. И. Мечникова в начале XX века выступали большинство патологов, так как они считали лейкоциты (гной) болезнетворными клетками, а фагоциты - разносчиками инфекции по организму. Однако, работы Мечникова поддержал Луи Пастер. Он пригласил И. Мечникова работать в свой институт в Париже.
Пауль Эрлих открыл антитела и создал гуморальную теорию иммунитета , установив, что антитела передаются ребенку с грудным молоком, создавая пассивный иммунитет . Эрлих разработал метод изготовления дифтерийного антитоксина, благодаря чему были спасены миллионы детских жизней.
Теория иммунитета Эрлиха говрит о том, что на поверхности клеток есть специальные рецепторы, распознающие чужеродные вещества (антигенспецифические рецепторы ). Сталкиваясь с чужеродными частицами (антигенами) эти рецепторы отсоединяются от клеток и в качестве свободных молекул выходят в кровь. В своей статье П. Эрлих назвал противомикробные вещества крови термином "антитело ", так как бактерий в то время называли "микроскопические тельца".
П. Эрлиха предполагал, что еще до контакта с конкретным микробом в организме уже есть антитела в виде, который он назвал "боковыми цепями". Теперь известно, что он имел в виду рецепторы лимфоцитов для антигенов.
В 1908 году Паулю Эрлиху вручили Нобелевскую премию за гуморальную теорию иммунитета.
Чуть раньше Карл Ландштейнер впервые доказал наличие иммунологических различий индивидуумов в пределах одного вида.
Питер Медовар доказал удивительную точность распознавания иммунными клетками чужеродных белков: они способны отличить чужеродную клетку всего по одному измененному нуклеотиду.
Френк Бёрнет постулировал положение (аксиома Бёрнета), что центральным биологическим механизмом иммунитета является распознавание своего и чужого.
В 1960 году Нобелевскую премию по физиологии и медицине получили Питер Медавар и Френк Бёрнет за открытие иммунологической толерантности (лат. tolerantia - терпение) - распознавание и специфическая терпимость к некоторым антигенам.
Похожая информация:
- III. Рекомендации по выполнению заданий и подготовке к семинарским занятиям. Для изучения категориального аппарата целесообразно обратиться к текстам ФЗ, указанных в списке рекомендуемой литературы
Филогенез иммунитета неотделим от истории возникновения и развития многоклеточных организмов. Возникновение Metazoa (многоклеточные) означает формирование автономных организмов, имеющих внутреннюю среду, заполненную принадлежащими данному организму клетками и ограниченную барьером, отделяющим ее от окружения. Окружение a priori враждебно организму, поскольку служит источником агрессии, конкуренции и т.д. Агрессия может состоять в проникновении других организмов (прежде всего одноклеточных) во внутреннюю среду многоклеточного организма с последующей конкуренцией за территорию и ресурсы, а также возможным активным повреждением клеток или их отравлением токсинами и метаболитами. Таким образом, сам факт возникновения обособленного сообщества клеток, имеющего хотя бы элементарные интегрирующие системы и воспроизводящегося как единое целое, послужило достаточным основанием для возникновения «службы» поддержания клеточного и молекулярного постоянства внутренней среды. Такая «служба» и стала прообразом иммунной системы.
Из сказанного выше следует, что первое условие формирования иммунитета - наличие «охраняемой» замкнутой территории с ее обязательным отграничением от внешней среды. Второе условие - появление факторов, специализированных для обеспечения постоянства охраняемой внутренней среды путем ее освобождения от поступивших извне агентов (т.е. для обеспечения иммунитета в его прямом первоначальном смысле - освобождение). Со времен И.И. Мечникова общепризнано, что таким фактором стали специализированные клетки мезенхимального происхождения - подвижные амебоциты, предки фагоцитов млекопитающих. Они обладают выраженной способностью к фагоцитозу - механизму, обеспечивающему элиминацию потенциально агрессивных клеток, проникших во внутреннюю среду организма.
Важное условие эффективной работы этого гомеостатического механизма - способность защитных клеток отличать потенциально агрессивные чужие клетки от собственных. Принцип, на который опирается такое распознавание, стал основой иммунитета во всех его проявлениях. Таким образом, иммунная система, не имея возможности «дожидаться» проявления агрессивности проникших извне клеток, рассматривает в качестве потенциально опасных любые чужеродные клетки и молекулы. По-видимому, такое «решение» эволюции наиболее универсально и оправдано: действительно чужеродные объекты практически всегда вредны, даже если они не проявляют активной агрессии.
Возникновение рецепторов, позволяющих «опознать» чужое, стало третьим основополагающим событием на пути формирования иммунитета (после возникновения внутренней среды многоклеточных и специализированных клеток-фагоцитов). Действительно, наличие патогенраспоз- нающих рецепторов, как их теперь называют, - чрезвычайно древнее «изобретение» эволюции, общее для животных и растений. Отметим сразу, что иммунитет растений и животных эволюционировал в последующем разными путями, однако общий принцип распознавания чужеродных объектов сохранился.
В процессе эволюции вида закреплялись гены, кодирующие молекулы, предназначенные для распознавания не просто «чужого», но заведомо опасного для данного организма. Эти рецепторы - мембранные или растворимые молекулы, обладающие пространственным сродством (и потому способные их распознавать) к наиболее общим и связанным с патогенностью молекулярным маркерам чужеродных агентов: компонентам клеточной стенки бактерий, эндотоксинам, нуклеиновым кислотам и т.д. Каждый рецептор распознает не индивидуальную молекулу, а целую группу подобных молекул, служащих образами (паттернами) патогенности. Молекулы- рецепторы представлены не только на поверхности клеток-эффекторов иммунитета, но и в гранулах, в которые попадают чужеродные агенты при фагоцитозе. Патогенраспознающие молекулы присутствуют также в жидких средах организма и способны инактивировать токсины и убивать чужеродные клетки. Относительно небольшое число генов, кодирующих такие рецепторы, обеспечивает распознавание практически всех патогенов, не составляя чрезмерной «обузы» для многоклеточного организма.
В результате распознавания образов патогенности происходит активация клеток - иммуноцитов, что позволяет им убивать и затем элиминировать патогены. Это происходит с помощью цитолиза - внутриклеточного (наиболее совершенного, связанного с фагоцитозом), внеклеточного (вызываемого секретируемыми факторами) и контактного. Патогены могут быть убиты или подготовлены к фагоцитозу растворимыми бактерицидными факторами и рецепторными молекулами. Во всех случаях окончательное расщепление убитых патогенов происходит в процессе фагоцитоза.
Рис. 1.1. Филогенез врожденного и адаптивного иммунитета. На упрощенном филогенетическом древе (обозначены только те таксоны, у которых исследовали иммунитет) отмечены зоны действия врожденного и адаптивного иммунитета. Круглоротые выделены в особую группу как животные, у которых адаптивный иммунитет развивался не по «классическому» пути
Так, схематично можно представить систему иммунитета, которую принято называть врожденной. Эта форма иммунитета характерна для всех многоклеточных животных (в несколько иной форме - и для растений). Ее возраст - 1,5 млрд лет. Система врожденного иммунитета весьма эффективно защищала первичноротых многоклеточных животных, а также низших вторичноротых, часто имевших крупные размеры (рис. 1.1). Проявления врожденного иммунитета на разных стадиях эволюции и в разных таксонах чрезвычайно разнообразны. Однако общие принципы его функционирования одинаковы на всех стадиях развития многоклеточных. Главные составляющие врожденного иммунитета:
- распознавание чужеродных агентов во внутренней среде организма с помощью рецепторов, специализированных на узнавании «образов» патогенности;
- элиминация опознанных чужеродных агентов из организма путем фагоцитоза и расщепления.
Таблица 1.2. Основные свойства врожденного и адаптивного иммунитета
|
Характеристика |
Врожденный иммунитет |
Адаптивный иммунитет |
|
Условия формирования |
Формируется в онтогенезе вне зависимости от «запроса» |
Формируется в ответ на «запрос» (поступление чужеродных агентов) |
|
Объект распознавания |
Группы чужеродных молекул, связанных с патогенностью |
Индивидуальные молекулы (антигены) |
|
Эффекторные клетки |
Миелоидные, частично лимфоидные клетки |
Лимфоидные клетки |
|
Тип реагирования популяции клеток |
Популяция клеток реагирует как целое (не клонально) |
Реакция на антиген клональная |
|
Распознаваемые молекулы |
Образы патогенности; стрес- сорные молекулы |
Антигены |
|
Распознающие рецепторы |
Патогенраспознающие рецепторы |
Антигенраспознающие рецепторы |
|
Угроза аутоагрессии |
Минимальная |
Реальная |
|
Наличие памяти |
Отсутствует |
Формируется иммунологическая память |
Существенное отличие адаптивного иммунитета от врожденного - способ распознавания чужого (табл. 1.3). В адаптивном иммунитете оно осуществляется при помощи молекул особого типа (иммуноглобулинов или других белков суперсемейства иммуноглобулинов), при этом распознаются не паттерны, а индивидуальные молекулы или небольшие группы сходных молекул, называемые антигенами. Существует порядка 106 различных антигенов. Такое число рецепторов не только не может быть представлено на одной клетке, но и не может быть закодировано в геноме позвоночных, содержащем только десятки тысяч генов. Именно поэтому в процессе эволюции адаптивного иммунитета сформировался сложный механизм генерации разнообразия антигенспецифических рецепторов: при развитии специализированных клеток (лимфоцитов), происходит перестройка их генов, кодирующих антигенраспознающие рецепторы, что приводит к образованию в каждой клетке рецептора с уникальной специфичностью. При активации каждая клетка может дать начало клону, все клетки которого будут иметь рецепторы той же специфичности. Таким образом, каждый конкретный антиген распознают не все лимфоциты, а только отдельные их клоны, имеющие специфические антигенраспознающие рецепторы.
Таблица 1.3. Основные типы иммунологического распознавания
|
Характеристика |
Групповое (паттерновое) |
Индивидуальное (антигенное) |
|
Объект распознавания |
Консервативные молекулярные структуры - образы патогенности |
Антигенные эпитопы (в составе свободных молекул или встроенные в молекулы MHC) |
|
Дискриминация «свое-чужое» |
Совершенная, сложилась в филогенезе |
Несовершенная, формируется в онтогенезе |
|
Потребность в костимуляции |
Нет |
Есть |
|
Время реализации эффекта |
Немедленно |
Требует времени (адаптивный иммунный ответ) |
|
Связь с различными формами иммунитета |
Связано с врожденным иммунитетом |
Связано с адаптивным иммунитетом |
|
Формирование генов рецепторов |
Детерминированы генетически |
Формируются в процессе дифференцировки клеток |
|
Клетки, несущие рецепторы |
Любые ядерные клетки (преимущественно миелоидные) |
Только В- и Т-лимфоциты |
|
Распределение на клетках |
Все клетки в популяции экспрессируют одинаковые рецепторы |
Клональное |
|
Рецепторы |
TLR, NLR, CLR, RIG, DAI, Seavenger-рецепторы, растворимые рецепторы |
BCR (на В-клетках), TCR-yS, (на у8Т-клетках), TCR- ар (на арТ-клетках) |
Если паттернраспознающие рецепторы врожденного иммунитета образовались в процессе эволюции как молекулы, распознающие чужеродные, но не собственные молекулы организма, то специфичность антигенрас- познающих рецепторов системы адаптивного иммунитета формируется случайно. Это потребовало развития дополнительных механизмов селекции для устранения «ненужных» и «опасных» (направленных против «своего») клонов лимфоцитов. Такие механизмы достаточно эффективны, однако все же не полностью устраняют риск развития аутоиммунных процессов - иммунных реакций, направленных против собственных антигенов, вызывающих повреждение организма хозяина.
Оба типа иммунитета образуют целостную систему, при этом врожденный иммунитет служит фундаментом для развития адаптивного. Так, лимфоциты распознают антиген в процессе презентации, осуществляемой преимущественно клетками врожденного иммунитета. Удаление из организма антигена и несущих его клеток происходит с помощью реакций, в основе которых лежат механизмы врожденного иммунитета, получившие специфический компонент, т.е. направленные на конкретный антиген и действующие с повышенной эффективностью.
Клональный характер адаптивного иммунного ответа создал возможность возникновения иммунологической памяти. При врожденном иммунитете память не развивается и каждый раз реакции на внедрение чужерод
ных молекул развиваются как впервые. В процессе адаптивного иммунитета формируются клоны клеток, сохраняющих «опыт» предыдущего иммунного ответа, что позволяет им реагировать на повторную встречу с антигеном значительно быстрее, чем при первичном контакте, и формировать при этом более сильный ответ. Наличие клеток памяти делает организм устойчивым к довольно широкому кругу патогенов. Вероятно, именно возможность формирования иммунологической памяти послужила преимуществом, позволившим закрепиться в процессе эволюции такому «дорогостоящему» для организма, громоздкому, во многом ненадежному и даже опасному механизму, как адаптивный иммунный ответ.
Таким образом, адаптивный иммунитет базируется на трех главных процессах:
- распознавании антигенов (как правило, чужеродных для организма) независимо от их связи с патогенностью, с помощью клонально распределенных рецепторов;
- элиминации распознанных чужеродных агентов;
- формировании иммунологической памяти о контакте с антигеном, позволяющей быстрее и эффективнее удалять его при повторном распознавании.
